Equipe identifica proteína que promove resposta inflamatória que leva ao diabetes

Pesquisadores da Universidade da Califórnia e da Faculdade de Medicina de San Diego, nos EUA, descobriram que uma proteína chamada multi-tasking FOXO1 tem outra função importante, mas até então desconhecida: ela interage diretamente com os macrófagos, promovendo uma reação inflamatória que pode levar à resistência à insulina e diabetes. Ao contrário, ele também gera um resultado negativo que pode limitar o dano de uma inflamação excessiva.

A FOXO1 pertence a um grupo de fatores bem conhecidos e fundamentais para determinar o destino das células. Pesquisas anteriores já haviam mostrado que a FOXO1 ajuda a conduzir a manifestação de genes envolvidos no câncer, diabetes e envelhecimento. Um aspecto incomum da FOXO1 é que a exposição à insulina faz com que células excluam a proteína de seus núcleos, inativando-a.

Olefsky e colegas conduziram um estudo de sequenciamento em massa para encontrar todos os lugares do genoma humano onde se liga FOXO1 aos genes e os influencia. Eles detectaram cerca de 10 mil sites, mas um grupo atraiu imediatamente a atenção: a via inflamatória no macrófago – um tipo de glóbulo branco que ingere invasores estrangeiros e é um jogador importante na resposta imunitária.

Os cientistas descobriram que FOXO1 independente se liga à região promotora do gene Toll-like receptor4 (TLR4), uma proteína na superfície de macrófagos que age para ligar e reconhecer moléculas microbianas derivadas. “TLRs são as portas de entrada para sinalização inflamatória no macrófago. Eles iniciam a resposta inflamatória”, diz Olefsky. “Descobrir que FOXO1 os regula é um achado muito importante”.

Especificamente, Olefsky disse FOXO1 se comporta como um agente de condicionamento. “Fica o macrófago ativado e pronto”. Isso em si não é necessariamente um problema. Na verdade, provavelmente é parte do FOXO1, sua função normal. Mas em pessoas que sofrem de obesidade ou diabetes tipo 2, FOXO1 pode agravar uma inflamação já existente. Isso pode resultar em macrófagos ainda mais sensíveis, derramando gasolina sobre um incêndio inflamatório.

O início de uma resposta inflamatória por FOXO1 também começa um processo de finalização dela – pelo menos em sistemas saudáveis.

 ”FOXO1 macrófagos apronta para responder de forma agressiva a uma inflamação, mas obviamente você não quer isso por muito tempo”, disse Olefsky. “Assim, as bombas de macrófagos com as citosinas inflamatórias saem para fazer suas coisas, mas essas citosinas também voltam para trabalhar no macrófago, induzem a FOXO1 a deixar o núcleo e desativar. É uma resposta bastante forte, embora geralmente se precise mais do que um deste retorno negativo para controlar um processo. ”

A descoberta do papel da FOXO1 acrescenta outro elemento importante para uma melhor compreensão de um processo inflamatório e o trabalho do sistema imunológico, disse Olefsky. Isso ajuda a explicar como a obesidade e diabetes tipo 2, que resultam em redução do sinal de insulina, podem levar ao aumento da inflamação

Aplicações práticas para as novas descobertas são menos claras. FOXO1 não é um alvo típico para drogas terapêuticas. Os fabricantes de medicamentos teriam de inventar um novo método para interferir com FOXO1. “Uma pequena molécula pode fazê-lo”, disse Olefsky. “Isso é possível, mas por enquanto isso é uma incógnita”.